Et biologisk lægemiddel er et lægemiddel, der indeholder et eller flere aktive stoffer, som er dannet af eller afledt af en biologisk kilde, for eksempel cellekulturer. I en bio-teknologisk fremstillingsproces benytter man levende celler som ”biofabrik”, som frem-stiller lægemidlet. Af sådanne aktive stoffer findes nogle i forvejen i den menneskelige organisme, som f.eks. insulin, væksthormon og erythropoietin.

De aktive stoffer i biologiske lægemidler er større og mere komplekse molekyler end de aktive stoffer i ikke-biologiske lægemidler. Kun levende organismer er i stand til at gen-skabe så komplicerede strukturer.

Deres kompleksitet og den måde, de dannes på, kan medføre en vis variabilitet i mole-kyler af samme aktive stof, navnlig mellem forskellige batcher af lægemidlet. Det gæl-der for både biosimilære og originale lægemidler.

Et biosimilært lægemiddel er et biologisk lægemiddel, som indeholder én version af et allerede godkendt lægemiddel, det såkaldte ”referencelægemiddel”. Referencelægemid-let er godkendt i Europa, og patentet/beskyttelsestiden er udløbet. Der påvist høj grad af lighed (similaritet) mellem det biosimilære lægemiddel og referencelægemidlet ved sammenlignende undersøgelser af farmaceutiske kvalitet, inklusive den molekylære struktur og funktion, sikkerhed og effekt (”comparability exercise”). Kun et biosimilært lægemiddel, som opfylder lovgivningens krav bliver godkendt.

Princippet ”comparability exercise” er ikke nyt. Ændringer af fremstillingsprocessen for originallægemidler sker af og til, og det vil da være nødvendigt at supplere med egnede data, som påviser, at den nye version af originallægemidlet er lige så sikker og effektiv som den forrige.

Et biosimilært lægemiddel kan kun være ”lignende”, men aldrig identisk. Der kan være små forskelle i molekylstrukturen. Det samme gælder imidlertid for en given batch af et originalt lægemiddel, som ikke kan være identisk med den forudgående (”inherent variability”).

Ved godkendelsen er der et krav om, at det skal have været påvist, at kvalitet

Et biosimilært lægemiddel kan kun være ”lignende”, men aldrig identisk. Der kan være små forskelle i molekylstrukturen. Det samme gælder imidlertid for en given batch af et originalt lægemiddel, som ikke kan være identisk med den forudgående (”inherent variability”).

Ved godkendelsen er der et krav om, at det skal have været påvist, at kvalitet, sikkerhed
og effektivitet af biosimilært og originalt lægemiddel ikke er forskellige.

Et biosimilært lægemiddel har sin egen fremstillingsproces, og derfor kan der være små
forskelle i forhold til originallægemidlet med hensyn til sammensætning, formulering mm.
Men ved godkendelsen har det været dokumenteret, at hver eneste lille forskel ikke påvirker
virkning og sikkerhed. En større forskel mellem et originallægemiddel og et biosimilært
lægemiddel ville ikke være acceptabel, og ville derfor ikke blive godkendt.

Nej. Et godkendt biosimilært lægemiddel har mindst den samme kvalitet, den samme
sikkerhedsprofil og den samme effektivitet som originallægemidlet.

Der findes for tiden biosimilære lægemidler til erythropoietin, væksthormon, filgrastim,
insulin- glargin, follitropin-alfa, og monoklonale antistoffer som fx Infliximab. For nogle
af dem findes mere end ét biosimilært lægemiddel, og nogle af dem har allerede været
i sikker brug gennem flere år (det første biosimilære lægemiddel Omnitrope®, som er
et væksthormon, blev godkendt i 2006).

Biologiske lægemidler herunder biosimilære lægemidler er i de fleste tilfælde centralt
godkendt i Europa, dvs. via det Europæiske Lægemiddelagentur, EMA. En godkendelse
gælder så automatisk også i Danmark.

Lægemiddelstyrelsen spiller en aktiv rolle i godkendelsesprocessen, og i formuleringen af
retningslinjer for disse lægemidlers udvikling. Myndighederne har omfattende krav til ethvert
biologisk lægemiddel, herunder også de biosimilære lægemidler, og mange eksperter
inden for bl.a. farmaceutisk kvalitet, bioteknologi, præklinik og klinik vurderer
alle dele af godkendelsesansøgningen omhyggeligt.

Et biosimilært lægemiddel er bioteknologisk designet til at være så lig originallægemidlet
som teknisk muligt, og er udviklet med et omfattende analyseprogram til at påvise
dette helt ned på molekyleniveau.

Den kliniske udvikling følger det princip, at kliniske data bekræfter biosimilaritet, som allerede
er påvist med analytiske metoder. De analytiske metoder er meget mere sensitive
end kliniske data.

Designet af kliniske studie følger det princip, at man bruger de mest sensitive endepunkter
i én sensitive kliniske model. Det betyder, at studiedesignet kan afvige fra det,
som blev anvendt i forbindelse med godkendelsen af det originale lægemiddel, fordi det
for det originale lægemiddel var nødvendigt at karakterisere effektivitet og sikkerhed
per se mod placebo. For et biosimilært lægemiddel er effektivitet og sikkerhed allerede
kendt og velkarakteriseret fra originallægemidlet, men det skal påvises, at biosimilært
er lige så sikkert og effektivt som originallægemidlet.

I forbindelse med godkendelsen er et biosimilært lægemiddel normalt testet i mindst ét
stort klinisk forsøg, som er designet til at påvise, at det biosimilære lægemiddel ikke er
værre eller bedre end originallægemidlet, men præcist lige (”ækvivalensdesign”). Det
betyder, at mange, ofte flere hundrede patienter, har været inkluderet i studiet.

Desuden indgår alle erfaringer, man har fra originallægemidlet, i godkendelsesprocessen,
fordi et biosimilært lægemiddel bare er en anden version at det.

Man kan derfor konkludere, at et biosimilært lægemiddel har gennemgået omfattende
tests ved godkendelsen, og at myndighederne holder særligt øje med lægemidlet i
godkendelsesproceduren.

I det kliniske forsøg, som bekræfter biosimilaritet for gigtmidlet Infliximab, er patienterne
behandlet efter gældende medicinsk praksis. Derfor er patienterne normalt også
behandlet med andre relevante lægemidler, fx salazopyrin, methotrexat eller smertestillende
lægemidler.

Et biosimilært lægemiddel har samme anvendelsesmåde som originallægemidlet. Dvs.,
hvis originallægemidlet er anvendt intravenøst på hospitalet, så vil det biosimilære lægemiddel
også blive anvendt intravenøst på hospitalet osv. Dosis og dosisinterval er
også det samme som for originallægemidlet. Men et biosimilært lægemiddel kan være
indeholdt i en anden slags sprøjte eller pen. Det kan være nødvendigt at vænne sig til
det nye doseringsudstyr, men det behøver ikke nødvendigvis være en ulempe.

Fordi et biosimilært lægemiddel ligner originalpræparatet så meget som teknisk muligt
(se ovenfor), gælder der for et biosimilært lægemiddel de samme regler og hændelser
som for originallægemidlet.

Ja, eftersom det biosimilære lægemiddels farmakologiske og kliniske egenskaber er påvist
at være sammenlignelige med originallægemidlet.

Det er oftest lægen, som kan informere patienten om hvorvidt vedkommende får et biosimilært
lægemiddel. Oplysningen fremgår af produktresumeet. Men alle andre oplysninger,
inklusive indlægssedlen, er normalt identiske, fordi et biosimilært lægemiddel jo
bare er en anden version af originallægemidlet.

Immunogenicitet er forventet for alle biologiske lægemidler, fordi der altid findes patienter
hvor immunforsvaret genkender lægemidlet som ”fremmed”, og derfor danner
antistoffer. Disse antistoffer kan medføre manglende effekt eller bivirkninger, fx infusionsreaktioner.
Det er derfor helt normalt og forventet, at dette også vil forekomme
med et biosimilært lægemiddel, såvel som med originallægemidlet.

Ved godkendelsen foreligger der kliniske data, hvor immunogenicitet af det biosimilære
og det originale lægemiddel er direkte sammenlignet. En højere immunogenicitet af et
biosimilært lægemiddel ville ikke være acceptabelt i forbindelse med godkendelsen af
det biosimilære lægemiddel, mens en lavere immunogenicitet ville være det.

Der findes mange oplysninger på internettet, men Lægemiddelstyrelsen gør opmærksom
på, at man altid bør tjekke objektiviteten af kilden. Lægemiddelstyrelsen er bekymret
over et voksende antal forkerte eller vildledende udtalelser i den videnskabelige
litteratur eller på internettet, hvoraf det fremgår, at biosimilære lægemidler ikke ”behøver”
at være identiske med det originale, og hvor der siges eller antydes, at biosimilære
lægemidler har en ringere kvalitet og/eller at det er uklart, om de er lige så sikre eller
lige så effektive. Lægemiddelstyrelsens holdning vedrørende biosimilære lægemidler
baserer sig på neutral, videnskabelig evidens.

Informationer findes fx her:

Europæiske lægemiddelagentur EMA: Spørgsmål og svar vedrørende biosimilære lægemidler
http://www.ema.europa.eu/docs/da_DK/document_library/Medicine_
QA/2009/12/WC5000200 62.pdf

European Commission: What you need to know about Biosimilar Medicinal Products
http://ec.europa.eu/DocsRoom/documents/8242/attachments/1/translations/en/renditions/
nat ive&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ved=0CBQQFjAAahUKEwipkuDco9rGAhUkw3IKHepBA4E&
usg=AFQjCNHbjnDscwxSn8ZBLQz9qFq11DIGoQ

Hvis man er interesseret i et givent lægemiddel, for eksempel et biosimilært erythropoietin,
kan man også bruge litteraturen vedrørende originallægemidlet, da der ikke er relevante
forskelle i farmakologien og den kliniske virkning mellem originallægemidlet og
det biosimilære lægemiddel.

Konkrete videnskabelige oplysninger om godkendelsesgrundlag for et givent biosimilært
lægemiddel finder man på EMA’s hjemmeside under ”European Public Assessment Report”,
hvor man indtaster lægemidlets navn: http://www.ema.europa.
eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mi
d=WC0b01ac058001d125

Biologiske lægemidler er i de fleste tilfælde godkendt centralt i Europa, dvs., via det Europæiske
lægemiddelagentur EMA i London. En godkendelse gælder så automatisk også
Danmark. Men Lægemiddelstyrelsen spiller en aktiv rolle i godkendelsesprocessen og
deltager også i udarbejdelse af generelle og specielle retningslinjer for deres udvikling.

Lægemiddelstyrelsen kan ikke blande sig i RADS’ (Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin)
anbefalinger, da regionerne, som driftsherre for sygehusene og ejer af RADS,
har ansvaret for disse anbefalinger. Lægemiddelstyrelsen har heller ikke hjemmel til at
beslutte eller give bindende anbefalinger vedrørende det konkrete lægemiddelvalg på
sygehusområdet.

Lægemiddelstyrelsens rolle er at deltage i godkendelses- og overvågningsopgaver vedrørende
biosimilære lægemidler, samt yde rådgivning over for andre myndigheder og
sundhedspersoner. Lægemiddelstyrelsen følger sundhedsforholdene og kan rette henvendelse
til den relevante part, hvis Lægemiddelstyrelsen bliver bekendt med overtrædelser
eller mangler på et givent område. Lægemiddelstyrelsen har også en generel informationsopgave
til borgere og patienter vedrørende anvendelse af lægemidler.

Følgende scenarier er mulige mht. behandling af patienter i relation til biosimilære lægemidler
(her skelnes ikke mellem skift fra originallægemidlet til biosimilært, eller biosimilært
til originallægemidlet, eller fra et biosimilært til et andet biosimilært):

a. Patienter, som ikke tidligere har modtaget behandling
b. Patienter, som oplever behandlingssvigt på anden biologisk behandling
c. Patienter i aktuel stabil behandling med originallægemidlet
d. Gentagne skift

Ad a. Der er ingen videnskabelig evidens, som taler imod at vælge et biosimilært præparat
ved opstart af biologisk behandling.

Ad b. Der er ingen videnskabelig evidens, som taler imod at skifte til en biosimilær variant
af et biologisk lægemiddel, hvis der opleves behandlingssvigt. Det vil dog ikke
være rimeligt at skifte til f.eks. et biosimilært Infliximab, hvis en patient ikke responderer
på originalt infliximab, da man så må antage, at Infliximab generelt ikke virker.

Ad c. Det er Lægemiddelstyrelsens vurdering, at der ikke findes tilstrækkelige data,
som med stor styrke understøtter eller afviser muligheden for behandlingsskift af patienter
i aktuel stabil behandling. Fra et videnskabelig perspektiv findes der ingen data,
som påviser, at skift af lægemidler kan medføre behandlingssvigt f.eks. som følge af
immunogenicitet.

Der findes til gengæld en voksende mængde data, som viser, at skift mellem originale
og biosimilære lægemidler ikke medfører problemer.

Regulatoriske og videnskabelige regler i Europa kræver, at et nyt biosimilært lægemiddel
skal være så lig originallægemidlet som teknisk muligt. Det er værd at bemærke, at
et biologisk lægemiddel ikke kan være ”identisk” med sig selv, heller ikke et batch i forhold
til det næste batch som produceres (det gælder også de originale lægemidler). For
både biosimilære lægemidler og for det tilsvarende originallægemiddel gælder, at forskellene
på disse ligger inden for snævre grænser, som ikke må overtrædes.

Det er Lægemiddelstyrelsens holdning, at forsigtighedsprincippet altid har været grundlaget
for enhver regel som findes mht. udvikling og godkendelse af biosimilære lægemidler.
Videnskabeligt set er retningslinjer fra det Europæiske lægemiddelagentur snarere konservative
hvad angå krav og evidensniveauet. Man kan derfor sige, at alle biosimilære
som er godkendte efter disse regler har haft en omhyggelig udvikling med en høj grad
af videnskabelig evidens vedr. deres ”biosimilaritet” og et ”indbygget forsigtighedsprincip”.
Evidensgrundlaget er derfor ikke spinkelt mht. biosimilaritet. Evidensgrundlaget mht.
eventuelle problemer som kunne opstå ved et skift er spinkelt, men det samme kan siges
om evidensgrundlaget for at der skulle opstå problemer. Videnskabeligt set er det
pga. evidensen fra godkendelsesproceduren ikke sandsynligt, at der sker problemer
med skiftningsprocessen af velbehandlede patienter, men der findes ingen direkte evidens
fx fra switching studies. Det bemærkes, at patienter allerede har været udsat for
skift flere gange efter godkendelser af ændringer i fremstillingsprocessen af originalproduktet
Remicade, uden kendte problemer.

Ad d. Igen er der ingen data som taler for eller imod en sådan praksis, men sådan en
praksis ville i endnu høje grad kræve, at journaliseringssystemer er på plads og effektive
(se nedenfor).

Som anført er et biosimilært lægemiddel så lig originallægemidlet som teknisk muligt.
De farmakologiske egenskaber har været påvist at være lige. Det betyder, at lægemidlet
bare erstatter det tidligere, uden at man videnskabeligt set forventer behandlingssvigt
mm., fordi lægemidlet er sammenligneligt (i farmakologisk jargon: patienten er
allerede i steady state, og farmakokinetikken er ens). Hvis man påbegynder en behandling
med et biosimilært lægemiddel, uden at man har taget originallægemidlet før, så vil
virkningen indsætte på samme tidspunkt, som man ville kunne forvente for originallægemidlet.

Det er Lægemiddelstyrelsens vurdering, at journalisering af lægemiddelnavn og batchnummer
for biologiske og biosimilære lægemidler er vigtig, for at kunne vurdere eventuelle
bivirkningsindberetninger. Der henvises til handlingsplanen for biologiske og biosimilære
lægemidler og vacciner offentliggjort den 7. september 2015.

Handlingsplan 2015

Lægemiddelstyrelsen vurderer omhyggeligt alle indberetningerne for biosimilære lægemidler,
ligesom det også gøres for originale lægemidler.

Lægemiddelstyrelsen er bevidst om, at enhver indførelse af et nyt lægemiddel, især et
generisk/biosimilært lægemiddel, kan medføre øget bivirkningsindrapportering (reporting
bias), og at man skal skelne mellem lægemiddelrelaterede bivirkninger og udskiftningsrelateredebivirkninger.

Det kan være vanskeligt at afgøre, hvorvidt der er tale om en bivirkning, som vil påvirke
benefit-risk balancen af et biosimilært lægemiddel i forhold til hele substansklassen
(dvs., en bivirkning som ikke optræder på grund af at det biosimilært lægemiddel, men
som er en ”class effect”).

Der vil også, i sagens natur, være behandlingssvigt i nogle patienter, som er en velkendt
”class effect” også for originalstoffet, og der vil være immunogenicitet, som også
er en velkendt ”class effect”, som også vil kunne forekomme for originallægemidlet.
Det vil sige, at hvis en sådan begivenhed opstår, så vil det ikke nødvendigvis betyde, at
beslutningen om ordination eller skift af et biosimilært lægemiddel var medicinsk ukorrekt
eller uforsvarlig, eller at det biosimilære lægemiddel var af en dårligere kvalitet.

Videnskabeligt set vil man forvente præcis de samme bivirkninger som man allerede kender
fra originallægemidlet, fordi et biosimilært lægemiddel er så lig originallægemiddel
som teknisk muligt. Myndighederne følger bivirkningerne efter godkendelse af et biosimilært
lægemiddel præcist som det gøres for det originale lægemiddel.

Den sorte trekant, efter den gældende EU lovgivning, er ikke det samme som ”skærpet
indberetningspligt” efter den danske lovgivning.

Den sorte trekant (Medicines Subjected to Additional Monitoring) findes på alle biosimilære
lægemidler, alene fordi de er biologiske lægemidler, og dette gælder alle lægemidler
godkendt af det Europæiske Lægemiddelagentur EMA. Betydningen af den sorte trekant
for de enkelte biosimilære lægemidler fremgår af markedsføringstilladelsen og er
gengivet i Annex II til SmPC'et som findes på EMA's hjemmeside (www.ema.europa.eu).

En markedsføringstilladelse til et biosimilært lægemidler adskiller sig i princippet ikke
fra en hvilken som helst anden markedsføringstilladelse, og en beslutning om skærpet
indberetningspligt vil afhænge mere af den konkrete aktive substans sikkerhedsprofil
end om, at lægemidlet er udviklet som et biosimilært lægemiddel.

Efter gældende dansk lovgivning, er der skærpet indberetningspligt for alle nye lægemidler
de første 2 år fra faktisk markedsføring af lægemidlet er påbegyndt. For at imødekomme
et ønske om en god lægemiddelovervågning, har Lægemiddelstyrelsen besluttet,
at den skærpede indberetningspligt også gælder for de biosimilære lægemidler ind til videre.